新冠疫苗藥物最新進展
本文摘自《常春月刊》454期
文/郭岳潭
據報導，台北榮總於去年檢驗1.4萬個剩餘血液檢體，發現其中11人新冠肺炎抗體呈陽性，因此推估全台灣約有1.1萬人曾染疫；不過，中央疫情指揮中心認為，研究團隊無從得知陽性個案是否曾染疫或從海外歸國，所以不宜貿然回推至全台。
雖然這個研究結果正反兩面的意見都有，其中相關的因素相當複雜，最終還是要回歸到疫苗的發展，來避免疫情的擴散。根據統計，目前全球約有217種COVID-19疫苗實驗，其中154種、超過7成仍在動物實驗階段，僅有11種進入第3期臨床大規模試驗的效益測試。
目前全球各大藥廠研發的COVID-19疫苗，正如火如荼進行人體有效性臨床試驗，根據目前「輝瑞BNT疫苗」、「牛津疫苗」、「莫德納疫苗」，已於日前公布第3期臨床試驗期中報告，2020年12月中，歐美某些國家也開始施打疫苗。其中「莫德納疫苗」的有效性最高，可以達到94.5％，「輝瑞BNT疫苗」的有效性可超過90％，而「牛津疫苗」的有效性最低，為70.4％。
台灣大學公共衛生學院流行病學與預防醫學研究所教授陳秀熙指出，根據目前第3期臨床試驗期中報告，「莫德納疫苗」提供較多的證據證明可預防COVID-19的嚴重度，而在老人施打後耐受性較佳的則是「牛津疫苗」。
另外，在國產COVID-19疫苗的部分，則有國光生技「重組蛋白疫苗」、聯亞生技「胜肽疫苗」及高端疫苗「重組蛋白疫苗」，大部分於2020年8、9月進入第1期臨床試驗，11月進入第2期臨床試驗，預計2021年冬天，國人才有機會接種。
5種新冠疫苗解析
1.牛津疫苗
由英國藥廠阿斯特捷利康（AstraZeneca）與牛津大學（University of Oxford），合作研發的COVID-19疫苗「ChAdOx1nCoV-19」，俗稱「牛津疫苗」。根據日前2020年11月23日發布第3期臨床試驗結果顯示，疫苗的有效力為70％。
目前已知由4月至今，於英國、巴西、南非招募2萬4000受試者，其中131位確診COVID-19感染，試驗過程觀察採取2種不同的接種方法。第一種是先施打半劑疫苗，等至少一個月後再給一劑完整疫苗，有效力達90％；第二種則是兩劑都是完整劑量，也是相隔一個月接種，有效力僅62％。
合併整體結果，疫苗施打後至43天後持續有抗體產生，抗原特異性T細胞免疫反應可持續長達56天，總效益估計達70.4％。
根據統合分析顯示，施打「牛津疫苗」最常出現的症狀為發燒，其次是肌肉疼痛、關節疼痛等，但都為輕中度反應，仍無嚴重不良反應，代表疫苗仍具安全性。
2.莫德納疫苗
由美國生技公司莫德納（Moderna）研發的「莫德納疫苗」，日前公布第3期臨床試驗期中報告顯示，可以有效保護新型冠狀病毒引起的感染，有效力達94.5％。
2020年3月開始，第1期臨床試驗結果，注射第1劑疫苗時即會產生高抗體反應，且不良反應情形發生較少，注射第2劑時能產生更高抗體免疫反應，但有些許嚴重不良反應發生，接注2劑疫苗時皆會隨劑量越高、抗體反應越高，後續於5月及7月開始進行第2、3期試驗。
根據11月16日公布的第3期臨床試驗中，共有3萬人參與，其中一半接受了2劑COVID-19疫苗，另一半接受2劑安慰劑；至今，已有95名受試者被感染，其中90例為安慰組，5例為接受2劑疫苗組，估計疫苗有效性為94.5％。
值得注意的是，莫德納疫苗試驗中，有95名受試者被感染者，其中20名受試者來自不同的社區，包括：12名西班牙裔、4名非裔美國人、3名亞裔美國人及1名多種族，受試者中有15個年紀為65歲以上，但仍有多少老年人需要接種疫苗並受到保護免受感染，仍有待確定。
3.輝瑞BNT疫苗
由德國生物科技公司BioNTech與美國輝瑞大藥廠（Pfizer）共同合作研發的COVID-19疫苗「BNT1629」，俗稱「BNT疫苗」，試驗地區主要為美國、歐洲、南美洲與非洲。
「BNT疫苗」是經過修飾的m-RNA疫苗，於5月開始，第1、2期的療效顯示對COVID-19感染有強大的保護作用，注射2劑疫苗具更明顯的抗體反應，其具2種亞型疫苗，其中一種亞型疫苗的反應原性較低，尤其是在老年人中， 7月底開始第3期臨床試驗。
截至2020年11月，已招募了4萬3538名受試者，其中3萬8955名受試者已接受了第2劑「BNT1629」，約42％的全球受試者及30％的美國受試者，於施打後22～43天持續有IgG抗體反應，且施打2劑28天後，8成以上個案，都產生毒殺性或輔助性T細胞。
該試驗仍在繼續進行中，預計將在總共164例確診的COVID-19病例中進行最終分析。根據11月11日的期中報告顯示，94名COVID-19確診個案，只有8名在疫苗組，86名都在安慰劑組，顯示疫苗對於新冠病毒症狀感染的保護力有達到90％。美國準總統拜登於12月22日施打此疫苗。
4.克爾來福疫苗
由巴西生化醫學研究中心聖保羅布坦坦研究所（Instituto Butantan）與北京科興生物製品公司（Sinovac Biotech），合作研發的克爾來福「CoronaVac9」滅活疫苗，其第1、2期臨床試驗結果，有效力可達75％。
「CoronaVac9」滅活疫苗從動物實驗開始，測試不同劑量老鼠及靈長類族群施打疫苗安全性以及免疫源性反應，並發現免疫反應N抗體反應較弱，S棘蛋白與RBD受體為主要的抗體反應，並產生中和抗體。
2020年4月開始，第1、2期的人體臨床隨機分派試驗，並於7月完成第2期臨床試驗，結果發現，與無施打疫苗的對照組相比，施打疫苗組的中和抗體與IgG抗體免疫反應顯著，並發現雖然年齡組別在不同施打疫苗的組別無顯著不同，但仍然可以觀察到較高年齡組別的免疫力反應較年輕組稍低。
根據中國700多名參與者的疫苗試驗結果顯示，不論高劑量組或低劑量組，在間隔28天接種第2劑的接種方案下，疫苗產生的誘導免疫反應，大於間隔14天接種第2劑組的接種方案；不良反應事件多數為輕度，且在48小時內康復。
此疫苗後續的第3期臨床試驗，在7月底於巴西展開，並在8月納入印尼、土耳其等亞洲族群研究。
5. NVX新冠疫苗
美國諾瓦瓦克斯醫藥（NOVAVAX）研發的COVID-19疫苗為「重組SARS-CoV-2奈米顆粒疫苗」（NVX-CoV2373），俗稱「NVX新冠疫苗」，以全長三聚體SARS-CoV-2刺突蛋白及Matrix-M1佐劑組成，為重組蛋白疫苗。
2020年5月開始進行第1、2期臨床試驗，並利用隨機分派臨床試驗，比較不同劑量及是否使用佐劑的免疫原性及安全性差異。在9月發表的研究結果顯示，131名受試者中，證實添加佐劑疫苗，可明顯增強免疫反應，施打第1劑後，免疫抗原反應與COVID-19無症狀患者恢復期相近，施打第2劑後，免疫抗原反應高出門診患者，與住院患者相近。
然而，佐劑加入後，使用高濃度及低濃度之結果並無差異。後續於9月開始進行第3期臨床試驗，預計招募1萬名自願者。
COVID-19疫苗3大關鍵問題
陳秀熙認為，COVID-19疫苗發展至今，仍存在幾個關鍵的問題，包括：直接及間接效益評估未確、高風險族群的效益，以及疫苗的保護作用能持續多久等。
1.直接及間接效益評估
對於可評估COVID-19疫苗效益終點，在不同疾病感染階段有不同終點可評估，主要可分為2大類，一類為可直接評估效益終點，包含：感染、疾病、住院、重症及死亡終點；另一類為間接評估效益終點，主要為減少傳播。
直接效益可直接於試驗中評估疫苗組，以及非疫苗組感染、症狀、疾病嚴重度及死亡情況；而間接效益可評估無症狀及症狀患者後續傳播情形；然而，其後續傳播情形資訊較不易取得，建議試驗中定期檢測其中是否包含具有複製能力的活病毒來進行評估。
2.高風險族群的效益
針對常見慢性疾病及老人常見綜合症，系統性回顧相關病症對免疫系統與疫苗效益的影響，常見因素為由病症造成長期慢性發炎，而影響免疫反應；另外，免疫類相關共病治療常服用免疫抑制劑，也會影響COVID-19疫苗效益。因此未來應針對高危險族群優先施打，或是針對年輕族群優先施打，以保護高危險族群。
3.疫苗的免疫持續力
目前發展中的COVID-19疫苗，大部分試驗結果都可產生中和抗體保護力；然而，疫苗免疫持續力仍具爭議。
COVID-19疫苗接種或自然感染，產生的免疫力持久性長短仍不確定，根據研究發現，自然感染同時可使上呼吸道黏膜系統產生IgA抗體，下呼吸道也可產生系統性免疫反應，使肺部具有IgG抗體，針對病毒較可以產生全面性保護。
然而，目前發展中的COVID-19疫苗，大部分為肌肉或皮下注射，無法於上呼吸道黏膜系統產生抗體，顯現疫苗可能僅可避免症狀發生，無法完全避免病毒傳染。因此，COVID-19相關免疫持久力仍具許多不確定性，例如：疫苗提供之保護力多久會開始下降、感染是否可提供全方位免疫保護力、免疫力在不同族群中的表現如何等。
COVID-19治療藥物
在治療藥物的部分，根據目前COVID-19個案回顧研究報告，大多數患者症狀輕微或無症狀，但大約有14％的人出現嚴重症狀，需住院與氧氣治療，5％則需加護治療，患者平均年齡為50歲，大約半數有潛在疾病。
世界衛生組織分類建議，COVID-19個案可分為輕、中、重度，重度患者容易出現嚴重肺炎、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、敗血症及敗血性休克，以老年人與心血管疾病或糖尿病等慢性疾病患者，演變為重症的風險較高。
台灣疫苗推動協會理事長、衛福部傳染病防治醫療網北區指揮官、林口長庚醫院兒童感染科教授級主治醫師黃玉成指出，新冠肺炎病患確診後，目前仍沒有特定藥物可以有效治療。
一般建議多採用支持性療法，針對病患的狀況給予緊急支持輔助治療，例如：氧氣治療、呼吸器及葉克膜（ECMO）的使用等，目前大都仰賴病患自身的免疫力，來達到緩解或痊癒目的。
目前有多個新冠肺炎藥物治療的相關臨床試驗正在進行中，使用的藥物包括：洛匹那韋（Lopinavir）與利托那韋（Ritonavir）合併干擾素（IFN-α/β）、阿比多爾（Arbidol）、皮質類固醇（Corticosteroid）、瑞德西韋（Remdesivir）、奎寧（Hydroxychloroquine）、地塞米松（Dexamethasone）、COVID-19病患恢復期血清、IL-6 抗體（IL 6 inhibitors）。
由世界衛生組織及英國牛津大學主導的大規模隨機對照臨床試驗，初步結果顯示，洛匹那韋、利托那韋及奎寧，都無法降低COVID-19病患的死亡率，而地塞米松可降低需要呼吸器治療或插管的重症病患死亡率。
黃玉成表示，根據最新隨機對照臨床試驗結果，若是新冠肺炎病患經主治醫師評估藥物治療的效益與風險，並充分告知後，可考慮對嚴重肺炎以上程度，包括：血氧濃度低於94％、需使用氧氣治療、呼吸器及葉克膜，給予瑞德西韋或地塞米松治療。
1.地塞米松
根據牛津大學研究顯示，6000多名新冠肺炎患者參與臨床試驗，2101名患者使用低劑量類固醇地塞米松，另外4321名患者沒有使用藥物治療，結果發現，使用地塞米松進行10天療程的患者，使用呼吸器重症病患的死亡率，從40％降低到28％；使用呼吸器的中重度病患死亡率，從25％降低到20％，但對於不需要使用呼吸器的輕症患者無效。
黃玉成指出，地塞米松為60多年的類固醇老藥，用途相當廣泛，主要作用是抑制發炎反應，過去用於治療免疫系統疾病、感染疾病，例如：風濕性疾病、結核性腦膜炎、肺炎鏈球菌腦膜炎等。
研究發現，人體免疫系統對抗新型冠狀病毒，容易演變成致命的免疫風暴，而地塞米松可以透過抑制人體的免疫系統過度反應，以避免免疫系統攻擊自身的細胞，也是目前研究證實，唯一可以降低COVID-19病患死亡率的藥物。
2.瑞德西韋
根據世界衛生組織主導的研究發現，在恩慈療法結果顯示，53名COVID-19病患使用瑞德西韋治療，患者使用呼吸器需求下降68％，插管與非插管病患死亡率可以分別降低18％與5％。
不過，最新的隨機臨床試驗顯示，針對逾7000名COVID-19患者，使用瑞德西韋治療，對於減少使用呼吸器需求及降低死亡率，都無顯著差異。
黃玉成表示，瑞德西韋原本開發用於伊波拉病毒治療，主要作用是抑制病毒RNA複製，以減少病毒增生。目前研究顯示，瑞德西韋對於需要使用氧氣治療、呼吸器及葉克膜的COVID-19重症患者沒有明顯療效，而對不使用呼吸器的輕症患者，則可以降低死亡率。